"Una de las estrategias más prometedoras es el uso de bacterias vivas atenuadas en salmones"
El Dr. Alexis Kalergis, científico de la PUC, analiza el potencial de bacterias vivas atenuadas, nanopartículas lipídicas e inmunidad entrenada para mejorar la inmunidad y protección frente a Piscirickettsia.
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La lucha contra Piscirickettsia salmonis podría requerir un cambio de enfoque en la forma en que se evalúan y diseñan las vacunas para la salmonicultura. Este desafío fue abordado por investigadores chilenos en una revisión recién publicada, donde plantean la necesidad de avanzar hacia estrategias capaces de estimular de manera más efectiva la inmunidad celular y la inmunidad entrenada.
Uno de los autores es el Dr. Alexis Kalergis, científico de la Pontificia Universidad Católica de Chile, quien además participa en iniciativas orientadas al desarrollo de nuevas plataformas vacunales contra P. salmonis. Entre ellas se encuentra un proyecto del Consorcio Tecnológico en Inmunidad Preventiva (CTIP), enfocado en el desarrollo de bacterias vivas atenuadas recombinantes contra la piscirickettsiosis.
En conversación con Salmonexpert, El Dr. Kalergis explica por qué la biología intracelular de P. salmonis representa un desafío particular para las vacunas convencionales, qué potencial tienen plataformas como las nanopartículas lipídicas y las bacterias recombinantes, y cómo la inmunidad entrenada podría abrir la puerta a una protección más amplia frente a distintos patógenos.
¿Qué diferencia existe entre una respuesta basada principalmente en anticuerpos y una respuesta de inmunidad celular frente a P. salmonis?
La principal diferencia entre una respuesta inmune basada principalmente en anticuerpos comparada a una respuesta de inmunidad celular frente a P. salmonis radica en el acceso de estos componentes inmunológicos al patógeno. El nicho biológico de P. salmonis, al ser una bacteria intracelular, evita el contacto directo con los anticuerpos, los cuales circulan en el medio extracelular, por lo que una respuesta únicamente humoral resulta ineficaz. Por otro lado, la inmunidad celular realiza un papel fundamental en la eliminación activa de las células infectadas por la bacteria y remueve las que funcionan como reservorios para el patógeno. Los linfocitos T CD4+ secretan factores inmunomoduladores llamados citoquinas (IFN-γ, TNF-α) para activar la capacidad microbicida de los macrófagos, mientras que los linfocitos T CD8+ y las células NK destruyen las células infectadas mediante moléculas llamadas perforinas y granzimas, lo que se correlaciona directamente con una menor carga bacteriana y una mayor supervivencia de los peces.
En la revisión plantean que es necesario estimular la inmunidad celular (ICM). ¿Cuáles son actualmente las estrategias más prometedoras para conseguirlo en peces?
Una de las estrategias más prometedoras, a nuestro parecer, basada en nuestros estudios en vacunas y experiencias previas con formulaciones inmunogénicas para inducir inmunidad celular, es el uso de bacterias vivas atenuadas. Debido a su naturaleza intracelular y a su inmunogenicidad, estas bacterias vivas atenuadas, actúan como adyuvante natural. Esta plataforma activa de forma potente la inmunidad celular, favoreciendo respuestas con perfiles citotóxicos óptimos para patógenos intracelulares. Estudios realizados en especies como el lenguado japonés y el pez cebra han demostrado capacidad para conferir protección frente a bacterias marinas y otros patógenos. Sobre esta base, estas bacterias vivas atenuadas pueden ser modificadas genéticamente para expresar antígenos heterólogos y actuar como vacuna recombinante contra otros patógenos intracelulares de interés.
Por otro lado, se han explorado el uso de nanopartículas lipídicas (LNPs), como vehículos que permiten introducir antígenos proteicos o secuencias de ARNm y de ADN de interés al citosol para promover luego su presentación antigénica. En este contexto, la bioinformática cobra un rol fundamental para identificar qué proteínas o epítopos específicos presentan una alta afinidad por las moléculas presentadoras de antígenos de peces, asegurando así una activación efectiva de una respuesta celular frente a patógenos como P. salmonis.
Estas bacterias vivas atenuadas presentan ventajas biotecnológicas clave, como su bajo costo manufactura, alta eficiencia de producción, gran estabilidad y la ausencia de requerimiento de adyuvantes adicionales, ya que per se son altamente inmunogénicas"
El trabajo analiza tecnologías como las nanopartículas lipídicas (LNP) y bacterias recombinantes como BCG. ¿Qué ventajas ofrecen estas plataformas respecto de las formulaciones vacunales convencionales?
A diferencia de las formulaciones convencionales, basadas principalmente en bacterias inactivadas, atenuadas o proteínas recombinantes, que por sí solas son insuficientes para generar una respuesta celular totalmente protectora o duradera frente a patógenos intracelulares, nuevas plataformas como las nanopartículas lipídicas actúan como sistemas inmunogénicos avanzados de entrega que encapsulan y protegen tanto antígenos proteicos como material genético. Esto incrementa notablemente la inmunogenicidad de las proteínas recombinantes, las cuales, actualmente formuladas con adyuvantes tales como oleosos, no han alcanzado la efectividad deseada.
Por otro lado, estas bacterias vivas atenuadas presentan ventajas biotecnológicas clave, como su bajo costo manufactura, alta eficiencia de producción, gran estabilidad y la ausencia de requerimiento de adyuvantes adicionales, ya que per se son altamente inmunogénicas. A nivel inmunológico, otorga una protección robusta y prolongada que no solo induce una potente respuesta celular y humoral, sino que además activa la inmunidad entrenada, esto es la activación prolongada de células de la respuesta inmune innata, confiriendo protección cruzada frente a otros patógenos
Uno de los conceptos centrales del estudio es la “inmunidad entrenada”. ¿Cómo funciona este mecanismo en los peces y en qué se diferencia de la memoria inmunológica adaptativa tradicional?
La inmunidad entrenada en peces corresponde a un fenómeno de memoria inmunológica desarrollada exclusivamente por células del sistema inmunológico innato (como macrófagos, neutrófilos y células NK) y tiene la característica de conferir una respuesta cruzada a distintos patógenos. A diferencia de la memoria adaptativa tradicional, que depende de linfocitos T y B y genera respuestas específicas, esta respuesta prolongada es mediada por el sistema inmunológico innato.
¿Cuánto falta para que estas estrategias puedan convertirse en herramientas concretas contra el SRS y contribuir a reducir el uso de antibióticos?
Para que estas estrategias se traduzcan en herramientas aplicadas, depende no solo de invertir en investigación para su validación experimental, sino también de cómo evolucionen los marcos regulatorios aplicables a productos inmunológicos destinados a peces. Por otro lado, nuestro artículo de revisión plantea que actualmente las evaluaciones de la eficacia de las vacunas suelen limitarse a la cuantificación de anticuerpos y a ensayos convencionales de supervivencia, insuficientes para predecir con mayor precisión su eficacia frente a patógenos intracelulares como P. salmonis. Por lo tanto, a la par, se deberá trabajar en incorporar en la determinación de eficacia la medición de marcadores de inmunidad celular, así como de indicadores metabólicos y epigenéticos de las células inmunes del hospedero vinculados a la inmunidad entrenada.
En nuestro grupo de investigación, ya estamos trabajando en el desarrollo de bacterias vivas atenuadas recombinantes contra P. salmonis en el marco del Consorcio Tecnológico en Inmunidad Preventiva (CTIP), iniciativa liderada por BiotherVax de la UC y que cuenta además con financiamiento de CORFO. El proyecto además cuenta con la participación de un grupo importante de empresas productoras de salmones nacionales como entidades colaboradoras, a través de Yelcho y Veterquímica. La UC, por su parte, participa como co-ejecutora del proyecto. La apuesta es el camino de la investigación, construyendo sobre capacidades locales para combatir este patógeno y mejorar las condiciones de producción y competitividad del área.
Liderado por los Dres. Alexis Kalergis y Pablo González, el proyecto busca también fortalecer la formación de nuevos investigadores y doctores en torno al desarrollo de vacunas contra patógenos de salmónidos, con la activa participación del candidato a doctor Esteban Valdebenito. El equipo confía en que esta estrategia muestre prontamente los resultados esperados para controlar el SRS y aportar de manera concreta a una industria salmonera más sustentable, disminuyendo el uso de antibióticos.
