Innovadora tecnología busca transformarse en una nueva alternativa futura para el IPNV
Científicos chilenos liderados por el Dr. Jaime Figueroa buscan desarrollar un prototipo basado en moléculas Protac para degradar selectivamente la proteína VP2 del IPNV, y contribuir con una nueva solución.
Published
Recientemente, investigadores del Centro Incar se adjudicaron fondos del concurso Fondecyt de Exploración 2025 para impulsar un proyecto pionero que aplicará la tecnología Protac (PROteolysis TArgeting Chimeras) como una herramienta molecular para la degradación dirigida de proteínas específicas, como es la proteína VP2 del IPNV.
El proyecto titulado “Development of PROTAC Technology as a Novel Antiviral Strategy Against the Infectious Pancreatic Necrosis Virus in Salmonids”, tendrá una duración de cuatro años, y es liderada por el Dr. Jaime Figueroa, investigador del Centro Incar y la Universidad Austral de Chile (UACH), que además contará con la colaboración de Guillermo Valenzuela (USS) y Denise Haussmann (UST).
El Dr. Figueroa explica a Salmonexpert que las Protac son moléculas bifuncionales con dos “extremos” conectados por un linker, uno de los extremos se une a la proteína blanco (en este caso, VP2 de IPNv), mientras que el otro recluta una ligasa E3 del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) del pez.
Así, al unir físicamente la proteína blanco con la ligasa E3, el Protac facilita su ubiquitinación, marcándola para su degradación por la proteasoma, y de esta manera es capaz de destruirla selectivamente dentro de la célula.
“Funciona como un sistema de “etiquetado para destrucción” usando la propia maquinaria de degradación celular (el proteasoma). Además, en este proceso una sola molécula de Protac puede llevar a degradar muchas proteínas objetivo”, detalla el experto del Centro Incar.
Etapas
El desarrollo del proyecto se llevará a cabo en cuatro etapas principales dentro de un enfoque completamente in vitro. En primer lugar, se validará un sistema Protac de prueba en líneas celulares de peces, utilizando modelos como HaloTag/GFP para confirmar que la tecnología funciona en el contexto del sistema ubiquitina-proteasoma de teleósteos.
Posteriormente, se identificarán y validarán ligandos o nanoanticuerpos con alta afinidad por la proteína VP2 del IPNV mediante análisis in silico, ensayos bioquímicos y pruebas de unión en células. En la tercera etapa, se diseñará y sintetizará el Protac funcional contra VP2, integrando el ligando seleccionado con un reclutador de ligasa E3 compatible con peces.
Finalmente, se evaluará su capacidad para inducir la degradación de VP2 y reducir la carga viral en cultivos infectados, empleando técnicas como microscopía de fluorescencia, inmunoblot, RT-qPCR y ensayos de infectividad, con el objetivo de generar evidencia sólida de su potencial antiviral.
De modelos in vitro a modelos in vivo
A pesar de ser una tecnología prometedora, el investigador de la UACh comenta que este desarrollo no estará exento de desafíos, incluso en un contexto in vivo. “Aunque el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) está altamente conservado entre vertebrados, pequeñas diferencias en la secuencia y estructura de sus componentes podrían impedir que ligandos diseñados para mamíferos funcionen de manera eficiente en teleósteos, lo que hace necesario identificar y validar ligasas E3 y ligandos compatibles con células de peces”.
“Además, será fundamental asegurar que el Protac pueda atravesar la membrana plasmática y mantener su estabilidad en el medio de cultivo, evitando su degradación química o pérdida de actividad antes de alcanzar la proteína viral, blanco de este sistema. Estos retos se suman a la optimización de su diseño para maximizar la eficacia de degradación sin inducir toxicidad en las líneas celulares utilizadas, garantizando así resultados reproducibles y relevantes para futuras etapas de desarrollo”, añade el experto.
En esta etapa inicial, el Protac se evaluará exclusivamente en cultivos celulares de aplicándolo directamente al medio de cultivo, no obstante, en fases futuras, y dependiendo de sus propiedades físico-químicas, se podría explorar su formulación para administración oral en el alimento u otras vías.
Dado que este proyecto corresponde a la primera aproximación experimental, enfocada exclusivamente en ensayos in vitro, se espera contar con un prototipo funcional de Protac contra VP2 del IPNV al finalizar el cuarto año de trabajo.
Si los resultados son exitosos, el Dr. Figueroa exhibe que servirán como base para una fase posterior de optimización y pruebas in vivo, así como para el desarrollo de estrategias de formulación y administración adaptadas a la salmonicultura. “Sin embargo, la disponibilidad de esta tecnología para uso productivo dependerá de nuevas etapas de investigación, validación en peces y aprobación regulatoria, lo que extendería significativamente los plazos más allá del marco temporal de este proyecto”.
